Возрастное системное воспаление – ключевой фактор старения

Причины старения

0
vozrastnoje-vospalenije1

Что такое возрастное системное воспаление?

Воспаление является важной реакцией иммунной системы на травмы, вирусы и бактерии. Без воспаления, как физиологического ответа, раны будут разрастаться, а инфекции могут стать смертельными. Однако, если воспалительный процесс продолжается слишком долго или происходит в органах и тканях, где он не нужен, он может стать проблематичным. Мы рассмотрим возрастное системное воспаление, которое возникает при старении.

Биологическое старение характеризуется хроническим вялотекущим воспалительным процессом. Это явление было названо “возрастное воспаление” и является значительным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Термин “возрастное воспаление” (inflamm-age) впервые был введен итальянским биогеронтологом Клаудио Франчески в 2000 году, а его исследования привели к возникновению теории старения по типу “возрастного воспаления” (the theory of “inflamm-aging”).
Возрастное воспаление или возрастное системное воспаление играет важную роль в скорости старения и возрастных заболеваниях, протекает без клинической картины и может происходить во многих органах и тканях, распространяясь по всему организму с годами.

Claudio Franceschi
Итальянский биогеронтолог Клаудио Франчески установил: «Люди с хроническими воспалениями умирают раньше остальных».

Многие возраст-зависимые заболевания, такие как сердечно-сосудистые, рак, диабет, артрит, депрессия, болезнь Альцгеймера связаны с возрастным хроническим воспалением.
В настоящее время большинство биогеронтологов считают возрастное системное воспаление одним из важных факторов в возникновении старения организма.

Связь между воспалением и старением 

tsitokini
Цитокины

Как уже говорилось выше, умеренный воспалительный ответ полезен для организма, но когда он чрезмерный, то становится вредным. Изменения активности воспалительных цитокинов контролируют развитие воспаления. Баланс провоспалительных цитокинов и противовоспалительных цитокинов поддерживает физиологическую функцию в нормальном организме. Но нарушение баланса от противовоспалительного до провоспалительного может привести к патологическим изменениям и вызвать возраст-зависимые заболевания.
Возрастное воспаление характеризуется снижением адаптивного иммунитета и связано с повышением врожденного иммунитета. Когда врожденный иммунитет активируется, это вызывает провоспалительный профиль. В то время как чрезмерно активный врожденный иммунитет может оставаться субклиническим (бессимптомным) у многих пожилых людей, у других предположительно обладающих “воспалительным генотипом с высоким уровнем ответа”, он может перейти из состояния субклинического воспаление к одному или нескольким возрастным заболеваниям. Полезные эффекты воспаления, связанные с нейтрализацией инфекций в раннем возрасте, становятся вредными в позднем возрасте, что отрицательно влияет на последующую жизнь.
Возрастное воспаление определяет скорость биологического старения и продолжительности жизни, увеличивает заболеваемость и смертность, снижает качество жизни пациентов. Исследования: [1], [2], [3].

Однако корреляция между возрастным системным воспалением и развитием заболеваний является сложной и неясной. Из-за сосуществования иммунного старения и возрастного воспаления трудно определить, вызваны ли возраст-зависимые заболевания возрастным воспалением или иммунным ответом.

Каковы механизмы возрастного системного воспаления?

Иммунное старение

Иммунное старение о котором уже говорилось выше. С возрастом адаптивный иммунитет обычно ухудшается, тогда как врожденные иммунные механизмы становятся более активными. Это приводит к снижению производства Т-клеток, о чем свидетельствуют повышенные сывороточные уровни воспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF-α (19).
NF-κB – ядерный транскрипционный фактор, считается основным молекулярным переключателем воспалительных путей. NF-κB может регулировать возрастное воспаление. Он контролирует очень большую группу генов, которые отвечают за процесс воспаления, пролиферацию клеток и апоптоз.

Старения стволовых клеток

Старение стволовых клеток тесно связано с воспалением. Старение сопровождается прогрессирующим снижением пула стволовых клеток, что приводит к снижению гомеостаза и восстановлению тканей.

Окислительный стресс и нарушение механизмов антиоксидантной защиты.

Исследования подтверждают связь между оксидативным стрессом и воспалением, поскольку чрезмерное или неконтролируемое образование свободных радикалов может вызывать воспалительный ответ.

Гликирование белков и образование конечных продуктов гликирования (AGE).

Рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE) регулируют воспаление, апоптоз, передачу сигналов АФК (активных форм кислорода), пролиферацию, аутофагию и, как результат – старение.

Повреждение митохондрий

Митохондрии играют важную роль в провоспалительной передаче сигналов. Изменения митохондриальных функций связаны с множеством дегенеративных или острых заболеваний. Из-за перепроизводства активных форм кислорода происходит окислительное повреждение митохондриальной ДНК (мтДНК). Такие и другие повреждения вызывают изменение проницаемости мембран митохондрий, что приводит к неправильному управлению апоптозом и увеличению воспаления, гибели клеток и повреждению тканей.
Согласно другим исследованиям, мутации митохондриальной ДНК связаны с ошибками репликации, а не с оксидативными повреждениями. Тем не менее, это не меняет сути – со временем они делятся, мутированных митохондрий становится больше и они не могут правильно выполнять свою функцию.

Хронические инфекции способствуют воспалению и старению.

Цитомегаловирус (ЦМВ) способствует возрастным иммунным изменениям и связан с увеличением уровней маркеров воспаления IL-6 и TNF-α (фактор некроза опухоли альфа, кахексин, кахектин), и преждевременной смертностью от всех причин.
Вирус гепатита С (ВГС) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), также могут играть роль в возрастном воспалении.
Пероральные микробы вызывают инфекционные заболевания, такие как гингивит и периодонтит и вызывают хроническое или системное воспаление.

virusi-i-vozrastnoje-vospalenije
Вирусы атакуют иммунную систему

Гормональные изменения с возрастом

Эндокринная система испытывает возрастное снижение функций, что влияет на производство половых гормонов. Половые гормоны андрогены (андростендиол, тестостерон, дигидротестостерон и др.), прогестагены (прегненолон, прогестерон, аллопрегнанолон и др.), эстрогены уменьшаются с возрастом, что приводит к повышению уровня воспалительных цитокинов и способствует возрастному хроническому воспалению.
Также уровни гормона роста (GH, соматотропин, соматропин), дегидроэпиандростерона (DHEA, ДГЭА) и его метаболитов дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEAS, DHEA сульфат) уменьшаются с возрастом, а уровень кортизола увеличивается, что приводит к усилению возрастного воспаления.

Жировые клетки и возрастное воспаление

Старение характеризуется увеличением количества жировых клеток. Стареющие клетки особенно накапливаются в висцеральном жире. Жир – это еще один источник воспалительных цитокинов. Количество жира, состав и его функции могут иметь серьезные клинические последствия, связанные с несколькими возрастными заболеваниями.
Существуют доказательства, что слабое воспаление в жировой ткани приводит к нарушению выработки адипоцитокинов (адипонектин, лептин, фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и др.) связывая воспаление и резистентность к инсулину. Существует положительная связь между ожирением и маркерами воспаления. Исследования: [1]. [2]

Микробиом может вызывать возрастное воспаление

Микробиота – совокупность микроорганизмов, которые живут внутри у всех млекопитающих и обеспечивают важные сигналы для развития и функционирования иммунной системы.

Микробы кишечника и их метаболиты необходимы не только для иммунного гомеостаза, они также влияют на восприимчивость хозяина ко многим иммунным заболеваниям.
Появившаяся гипотеза среди ученых заключается в том, что возрастное вялотекущее воспаление частично вызвано возрастными изменениями в микробиоме или дисфункцией кишечника. Например, есть исследование как дисбактериоз влияет на иммунную систему и может вызывать воспаление.

mikrobiom- i-vospalenie
Эпигенетические механизмы

Старение сопровождается изменениями в хроматине (например, метилированием ДНК и модификациями гистонов) и изменениями в кодирующих и некодирующих профилях РНК. Некоторые из этих эпигенетических изменений могут быть вызваны факторами окружающей среды, например, загрязнением воздуха.
Возрастное воспаление и окислительный стресс и играют важную роль в эпигенетических модификациях экспрессии цитокинов, онкогенов и генов-супрессоров опухолей (например, генов р16 или р53), что может привести к канцерогенезу и возрастным заболеваниям.

Сенесцентные клетки

Сенесцентные клетки являются источником возрастного воспаления. Когда сенесцентные клетки накапливаются в большом количестве они выделяют вредные вещества – связанный со старением секреторный фенотип (SASP). SASP связывают с возраст-зависимыми заболеваниями, нарушением работы иммунной системы и воспалением.

Дисфункция теломер ускоряет старение

Укорочение теломер с возрастом является частью процесса старения. Если укороченные теломеры не восстановливаются ферментом теломеразы, клетки с критически короткой длиной становятся старыми.
Однако такие факторы, как воспаление, окислительный стресс и другие генотоксические стрессоры, также увеличивают скорость истощение теломер, приводящие к дисфункции теломер и ускорению процесса старения. Длина теломер также ассоциируется с маркерами воспаления, что еще больше подчеркивает роль воспаления в укорочении теломер и старении.

Стресс и возрастное воспаление

Психоэмоциональное состояние и образ жизни влияют на генетику старения у пожилых людей. Существует связь между стрессом, воспаление и старением кожи. Исследования подтверждают, что депрессия вызывает хронические слабые воспалительные процессы и и активацию клеточного иммунитета.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов может влиять на метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринную функцию и региональную активность мозга и вызывать депрессию.

Продукты которые вызывают возрастное воспаление

Продукты, которые вызывают вялотекущее воспаление, содержат  рафинированный крахмал, сахара, рафинированные углеводы, насыщенные и трансжиры, большое количество соли. Например, сладкие газированные напитки, жареное мясо, сладости, сдоба, все продукты фаст-фуда, алкоголь, конфеты, копчености, соленья и т.д.
burgerПродукты с низким содержанием омега-3, натуральных антиоксидантов и клетчатки из фруктов и овощей, цельного зерна могут вызывать воспаление. Потребление трансжиров коррелирует с воспалением.
Потребление в достаточных количествах фруктов, овощей, бобовых, рыбы, птицы и цельных зерен связан с низким уровнем маркеров воспаления.

С какими заболеваниями связано возрастное системное воспаление?

vozrastnoje-vospalenijeВозрастное системное воспаление связано с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, боковым (латеральным) амиотрофическим склерозом, рассеянным склерозом, атеросклерозом, болезнью сердца, возрастной дегенерацией желтого пятна, диабетом II типа. Исследования: [1, 2 ].

vospalenie-i-krovenosnije-sosudi
Воспаление обостряет сердечно-сосудистые заболевания. Воспаленные кровеносные сосуды (красный цвет). Изображение предоставлено NHLBI / Manfred Boehm, MD

Воспаление коррелирует с остеопорозом и инсулинорезистентностью, псориазом, саркопенией, ожирением, раком и другими заболеваниями.

Также возрастное системное воспаление связано с воспалительными заболевания кишечника, такими как болезнь Крона или язвенный колит, аутоиммунными нарушениями, такие как ревматоидный артрит  и волчанка.

Возрастное хроническое воспаление может бессимптомно  протекать годами, а его уровень увеличиваться.

Диета против возрастного системного воспаления

Ограничение калорий (CR) считается золотым стандартом для противодействия старению. Ограничение калорий вместе со сбалансированным потреблением питательных веществ продлевает максимальную продолжительность жизни благодаря полезным метаболическим, гормональным и функциональным изменениям.

Противовозрастное действие ограничения калорий основано на его способности подавлять связанные с окислительным стрессом изменения и возрастные заболевания.
CR может ингибировать многие воспалительные сигнальные пути участвующие в процессе старения и воспаления, например, NF-κB (NF – каппа В), интерлейкин-6 (IL-6), TNF-альфа (ФНО-α, фактор некроза опухоли альфа). Исследование: [1]. [2].

Хотя единой противовоспалительной диеты не существует, общий подход – это диета, типичная для средиземноморской диеты, содержащая большое количество свежих фруктов и овощей, полезных жиров, цельные зерна, рыбу, оливковое масло, орехи, чай, и даже темный шоколад и красное вино.

Как и в средиземноморской диете, принципы противовоспалительной диеты полезны будут для здоровья  сообщают в клинике клиники Майо. Противовоспалительные пищевые компоненты, такие как жиры омега-3, защищают организм от возможного повреждения.
Противовоспалительная диета также означает, что следует избегать продуктов, которые могут способствовать воспалению. По данным Университета Висконсина, лучше минимизировать количество потребляемых вами продуктов с высоким содержанием насыщенных и трансжиров, таких, как красное мясо, молочные продукты и продукты, содержащие гидрогенизированные масла. Кроме того, необходимо ограничить употребление сладких продуктов и рафинированных углеводов, таких как белый рис и хлеб. И сократить использование растительных масел и маргаринов с высоким содержанием омега-6 жирных кислот, таких как кукурузное, сафлоровое и подсолнечное масла. Таким образом диета может помочь контролировать воспаление.

salatСпорт и возрастное воспаление

Физическая активность один из ключевых механизмов, с помощью которого можно уменьшать хроническое воспаление слабой степени – вялотекущее возрастное воспаление. Физические упражнения снижают уровни маркеров воспаления и оказывает благоприятное воздействие на здоровье при старении.

В обзоре представлены доказательства того, что недостаток физической активности вызывает возрастное хроническое воспаление слабой степени. Интересный факт – хроническое воспаление может также способствовать малоподвижному образу жизни, который, в свою очередь, может вызвать хроническое воспаление. Физическая активность защищает мозг от метаболического стресса, вызванного хроническим вялотекущим воспалением.

Физические упражнения вызывают кратковременный воспалительный эффект в организме, но в то же время имеют  долгосрочный противовоспалительный эффект.
Физическая активность оказывает мощные противовоспалительные эффекты и уменьшают медиаторы воспаления в скелетных мышцах (миокинах), жировой ткани (адипокины) и лейкоцитах. Улучшения в воспалительном профиле связаны с упражнениями, выполняемыми с высокой интенсивностью, при этом комбинирование аэробных и силовых упражнений могут принести наибольшую пользу. Обзор: [1].

В этом обзоре исследований указано положительное влияние физической активности и физических упражнений в снижении риска ожирения, диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний, посредством воздействия на возрастное системное воспаление.

Воспалительные биомаркеры в исследованиях старения

В большинстве современных эпидемиологических исследованиях пожилых людей для диагностики возрастного системного воспаления измеряют высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), IL-6 (интерлейкин-6), TNF-альфа (ФНО-α, фактор некроза опухоли альфа) и некоторые другие. Эти биомаркеры обычно используют, чтобы понять или предсказать возрастные хронические заболевания и старение. Сдать анализы на эти биомаркеры можно в любой медицинской лаборатории.

А вот ученые из Шербрукского университета (Канада) и Национального института по проблемам старения (США) сообщают, что в большинстве исследований используется недостаточно биомаркеров возрастного воспаления, что иногда может привести к противоречивым результатам. Ученые предлагают многомерный подход, который позволяет более надежно интерпретировать различные взаимосвязи между биомаркерами воспаления. Они выдели 19 возрастных воспалительных биомаркеров при старении, среди которых цитокины интерлейкин IL-1, IL-8, IL-2, IL-10, IL-12, IL-4, IL-6, IL-16, IL-17, IL-20, TNF-альфа (ФНО-α, фактор некроза опухоли альфа), высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), IFN-g (гамма-интерферон), TGF-beta (трансформирующий фактор роста бета) и др.    

Факторами риска повышения возрастных маркеров воспаления наблюдаемых при старении являются – висцеральное ожирение, низкие уровни половых гормоны, курение, отсутствие физической активности, депрессия и пародонтоз. Из оцененных маркеров IL-6 наиболее тесно связан с заболеванием, инвалидностью и смертностью.

Хотя этиология (причина и условия возникновения болезней) вялотекущего возрастного воспаления коррелирует с возрастом, она  остается не полностью изученной и требует дальнейших исследований.

Препараты и лекарственные средства против возрастного воспаления

Уменьшение хронического воспаления уменьшает риск возникновения возраст-зависимых заболеваний и скорости старения. На это стоит обратить внимание людям которые перешагнули рубеж 40 лет.

В настоящее время, согласно статье опубликованной в «Обзоре здоровья» Университета Джонса Хопкинса, не существует лекарств, специально предназначенных для лечения возрастного хронического воспаления. Тем не менее, существует множество препаратов для лечения острого воспаления. Наиболее распространенными являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAIDs). Они блокируют фермент циклооксигеназу, которая производит простагландины, гормоноподобное вещество, способствующее воспалению. К НПВП относятся аспирин, амидопирин, диклофенак, напроксен, ибупрофен и многие другие.

Кортикостероиды, такие как кортизон и преднизолон, могут быть назначены при воспалительных состояниях, например, при астме и артрите. Они могут помочь подавить воспаление, но эти препараты также несут риск побочных эффектов – увеличение веса и задержке жидкости.

Есть данные, что некоторые пищевые добавки обладают противовоспалительными свойствами, например, ашвагандаомега-3.

Глюкозамина сульфат подавляет воспаление в легких курильщиков, ингибирует NF-kB, а значит снижает системное возрастное воспаление.

Метформин ингибирует экспрессию рецептора RAGE, который отвечает за воспаление в результате воздействия конечных продуктов гликирования.

Витамины B6 и B12 снижают воспаление.
Доксициклин в низких дозах ингибирует воспаление. Исследование: [1], [2] [3] [4].

Телмисартан уменьшает возрастное воспаление. Исследования: [1], [2].

Некоторые статины снижают возрастное воспаление. Исследование: [1], [2] [3].

Другие препараты – ингибиторы цитокинов.

Антидепрессанты в клинических исследованиях показали эффект подавления возрастного воспаления, но существует риск возникновения побочных эффектов.

Вакцина против ЦМВ и ВИЧ, может быть важна для повышения адаптивной иммунная функция и снижение упадка иммунной системы

Другие меры по снижению возрастного воспаления

Наиболее безопасные способы снижения возрастного воспаления: ограничение калорий, физическая активность и занятие спортом, некоторые пищевые добавки, противовоспалительная диета и продукты против воспаления. Это все в комплексе помочь минимизировать возрастное воспаление и наступление возрастных патологий.

Заключение

На первый взгляд, после всего вышесказанного может показаться, что необходимо срочно бороться с субклиническим возрастным воспалением, но это не так. Хроническое возрастное воспаление является адаптивным механизмом, который обычно приводит к дегенерации тканей, но в то же время является частью нормального гомеостаза при старении. Это значит, что наша иммунная система адаптируется соответствующим образом к стареющему организму.

Примером, иллюстрирующим этот парадокс, являются долгожители. Действительно, долгожители часто имеют высокие биомаркеры возрастного системного воспаления, например, высокие уровни IL-6, высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), снижение антиоксидантной защиты, состояние гиперкоагуляции и т.д. Тем не менее, долгожители могут отсрочить начало возрастных заболеваний.

Противовоспалительная терапия может быть опасной для здоровья и должна проводится только под наблюдением врача!

Противовоспалительная терапия может нарушить поддержание необходимого гомеостаза между воспалительным и противовоспалительным процессами, ослабить иммунную систему, и даже повысить риск развития онкологии.
При старении стоит обратить внимание на лечении возраст-зависимых заболеваний, а не на ингибировании медиаторов воспаления и воспользоваться безопасными способами  снижения возрастного воспаления, о чем говорилось выше.

Эдуард Ефименко

Age Factor

http://agefactor.com.ua/category/antistarenie/metodiki-omolozheniya/

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ